1073年4月21日，亚历山大二世去世，格历高里七世被选为教皇。教皇与神圣罗马皇帝之间的冲突，在他与亨利三世的继承人亨利四世之间延续。1076年，格历高里七世革除了亨利四世的教籍，此后发生了有名的卡诺莎之辱。
霍亨斯陶芬王朝绝嗣后，神圣罗马皇帝不再随意插手教廷事务，教皇国与神圣罗马帝国进入相安无事的状态。到14世纪初，教皇国像其他意大利邦国一样，已经成为完全独立的国家。
在文艺复兴时期，特别是亚历山大三世尤利乌斯二世这二位教皇统治时期，教皇国的领土再度获得大幅扩充，并成为意大利最重要的政治力量之一。但是，教皇对其大多数领地的统治仍是有名无实的，教皇国各个城邦的真正主子仍是当地的王子、贵族。直至16世纪，教皇才得以直接统治教会名义下的所有地区。
从1305年到1378年，教廷迁到了法国西南的阿维尼翁，教皇成为法国国王的政治附
庸。尽管如此，位于意大利的教皇国仍然是教皇名下的领地，而且阿维尼翁城及其周围地区也成了教皇国的一部分，直至法国大革命时期才重归法国。
从严格的意义来讲，中世纪和文艺复兴时期的教皇国并不能被视为一个真正的国家，而是若干个各自以教皇为最高领主的封建城邦或小国的松散组合。有些城邦拥有自己的次一级领主，有些城邦（比如罗马）则没有。大体来讲，教皇同这些小邦之间的关系，类似于其他西欧国家中封建国王与自由市之间的关系。由于没有世俗君主与之竞争，教会成为这些城邦的最高权威。
至文艺复兴时期，伦巴底和托斯卡纳地区的众多意大利城市已经脱离其主教和神圣罗马皇帝而独立，成为较强大的城市共和国（比如佛罗伦萨比萨锡耶纳米兰热那亚），这些国家的市民基础是安分的、勤奋的工匠，在他们之上有一个富裕的、从事商业的中产阶级，制造业和国际贸易使这些共和国积累了大量财富。但是，在教皇国，尤其是在罗马城里，缺乏这样一个富裕的中产阶级。由于长期的荒废，教皇国的核心——罗马所在的坎佩尼亚地区——土地不能得以利用，物产贫瘠；罗马的位置不好，不利于经商；它也没有工业，没有什么可以生产的货物，也没有市民或中产阶级。公民被分为三个等级：军人阶级（包括古代贵族的残余）；僧侣阶级；以及下等阶级（主要是贫穷的平民）。第一个阶级分为若干党派，以几个大家族为其领袖。教皇是后两个阶级的领袖，但也往往是这几个大家族中的一员。直到14世纪，教皇国的内部历史仍是这些党派间彼此斗争、以及贵族阶级与僧侣阶级之间此消彼长的权力斗争的历史。教皇虽然是西欧基督教地区的最高宗教领袖，但是在罗马城中，他不过是某一个得势的大家族的领袖而已。